Nature∣云南大学海燕策略研究中心院与中国科学院生物物理研究所联合培养博士生在Nature发文揭示溶酶体分裂关键因子

发布时间: 2024年04月19日 15:20 阅读次数:



2024418日,海燕策略研究中心杨崇林教授与中国科学院生物物理研究所王晓晨研究员联合指导的博士生李乐涛与合作者在Nature正式发表题为The HEAT repeat protein HPO-27 is a lysosome fission factor的研究论文,揭示了介导溶酶体分裂的重要蛋白质机器。

溶酶体在细胞内物质降解、代谢调控、信号传导等生命过程中的起着至关重要的作用。迄今,溶酶体生物学的知识大多来源于培养细胞中的研究,而其在机体稳态维持、发育、衰老等生命过程中的具体功能和作用机制方面的研究却进展缓慢,所知甚少。王晓晨研究员实验室长期致力于揭示溶酶体功能和稳态调控机制,建立了基于秀丽线虫的独具特色的溶酶体研究系统,利用线虫强大的遗传学和细胞生物学研究优势,发掘溶酶体稳态调控因子,揭示溶酶体动态变化及其应对于凋亡细胞清除、机体发育及衰老等重要生命活动的响应和调控机制。在此前的多个研究中发现溶酶体在管状和小球状两种形态之间发生转换,且此形态变化与溶酶体在个体发育和衰老中的调控作用密不可分。在培养细胞中,管状和小球状溶酶体的形态变化也与溶酶体功能和稳态调控紧密相关。管状溶酶体在何种蛋白质因子的作用下经分裂成为球状溶酶体,是细胞器生物学领域长期悬而未决的问题。

在王晓晨研究员的指导下,李乐涛发现了线虫中一个含HEAT重复序列的蛋白质-HPO-27-被溶酶体上的小G蛋白Rab7招募到溶酶体上并富集在膜分裂位点,以首尾连接的方式组装成螺旋状结构,介导管状溶酶体膜的分裂而产生球状溶酶。研究团队设计了精巧的体内和体外重构实验,清晰地展示了HPO-27在不依赖于能量分子(ATP/GTP)的情况下对溶酶体膜管的剪切过程。HPO-27对线虫溶酶体稳态、溶酶体完整性、个体发育及寿命调控至关重要。研究团队进一步揭示了HPO-27的人类同源蛋白MROH1与线虫HPO-27以完全相同的方式剪切溶酶体膜管,并在哺乳动物细胞的溶酶体稳态维持中发挥不可或缺的作用。与此前已知的生物膜分裂因子(如介导线粒体分裂的DRP1和介导内吞作用的Dynamin等)通过水解GTP完成膜分裂的作用方式不同,HPO-27/MROH1以不依赖ATP/GTP的方式发挥作用,是一类全新的膜分裂因子。本研究由此揭示了此前未知的溶酶体分裂关键因子,对于理解溶酶体稳态维持机制具有极其重要的意义,并为理解溶酶体相关疾病的细胞分子机制提供重要线索。

杨崇林实验室李美娇老师完成了该研究中的电镜分析工作。王晓晨研究员现任南方科技大学讲席教授,兼任西南联合研究生院博士导师。中国科学院生物物理研究所为文章第一单位,云南大学“云南生物资源保护利用国家重点实验室”及“云南大学生命科学中心/生命科学院”为共同第一作者单位,“西南联合研究生院”为共同作者单位。